在精準醫療持續推進的當下，如何實現藥物劑量的實時調控，正成為慢性疾病管理中的關鍵課題。尤其在全球糖尿病患者數量龐大的背景下，臨床上亟需一種更高效、更個體化的藥物監測手段。當前常用的治療藥物監測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主要依賴靜脈采血和實驗室檢測，不僅操作繁瑣、耗時長，還存在取樣時間點有限、檢測數據碎片化等問題，難以真實反映藥物在體內的動態代謝過程。此外，TDM多數情況下僅測定血液中單個時間點的藥物濃度，不能為醫生提供完整的藥代動力學趨勢分析，也難以及時判斷藥效變化或潛在中毒風險。以二甲雙胍為例，它作為治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床使用中存在個體差異大、缺乏有效的監測手段、過量服用風險高等現實難題。當前大多數患者仍采用“統一劑量"的治療模式，因無法根據個體差異動態調整用藥策略，導致療效不足或副作用風險上升的雙重困境。傳統高效液相色譜雖能精確測定血藥濃度，但設備昂貴、周期長、實時性差，難以滿足日常監測需求。因此，發展一種便攜、無創、可實時監測藥物濃度的可穿戴設備，將成為推動個體化治療從理念走向臨床實踐的關鍵突破口。

近期，中山大學蔣樂倫/易長青教授團隊聯合以色列理工學院Hossam Haick教授開發出一款全新的可穿戴式微針系統（MCBM），突破性地實現了對抗糖尿病藥物——二甲雙胍及其靶向生物標志物——葡萄糖的同步、連續監測。該工作以“Microneedle-based Integrated Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation Platform for Personalized Medicine"為題發表在《Nature Communications》期刊上。南華大學電氣工程學院楊健副教授，中山大學深圳校區生物醫學工程學院碩士生龔霞，博士生鄭穎和為論文的共同第一作者。系統核心組件是基于摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術（nanoArch^® S140，精度：10 μm）制備的雙傳感微針（圖1），融合納米酶傳感界面與微通道結構，具備優異的檢測靈敏度與快速響應能力。這項微針設計不僅顯著提升了檢測效率，也充分體現了復雜結構3D打印技術在高性能可穿戴醫療設備中的關鍵價值。MCBM系統可無創采集皮膚間質液中的藥物與生物信息，結合手機App進行無線數據分析，真正實現了以藥效學為導向的治療閉環，為糖尿病的個體化管理提供了新路徑。

針對傳統血液監測方式在實時性與便捷性上的不足，研究團隊構建了一套集“傳感+分析+反饋"于一體的可穿戴連續監測系統（MCBM），實現對皮膚間質液中葡萄糖與二甲雙胍濃度的同步檢測。系統由3D打印制備的雙傳感微針、緊湊型可穿戴電子模塊以及手機App組成，可無創附著于皮膚表面，連續采集藥物與生物標志物數據。微針中集成了兩種高性能納米酶傳感器：其中葡萄糖傳感器采用Fe?O?/CuO復合材料，具備寬動態范圍和高選擇性；二甲雙胍傳感器則以Fe?O?為主，確保高靈敏度和特異性。數據通過微控制器、多通道電位儀和低功耗藍牙模塊實時傳輸至手機端進行分析展示。通過監測藥代動力學（PK）參數如AUC和Rmax，系統可實時反饋患者體內的藥物吸收水平，輔助醫生優化個體化用藥劑量，降低低血糖和肝腎酸中毒等風險。MCBM系統不僅實現了“葡萄糖-治療藥物"雙指標聯動監測，也為居家糖尿病管理提供了智能化、精細化的新路徑（圖1）。

圖1. 基于智能手機的MCBM系統概念圖，實現葡萄糖/二甲雙胍的連續雙重監測與藥效驅動治療。

為了實現微創、精準、可靠的連續監測功能，本研究基于摩方微納3D打印技術，構建了一款集成式微針傳感系統（MCBM）。該設備整體尺寸僅為直徑40 mm、高度12 mm，由3D打印微針電極、可充電鋰電池、電路板、定制適配器及可替換針帽組成，組裝便捷，便于后續更換傳感探頭。微針表面通過磁控濺射鍍金，使絕緣樹脂具備優良導電性，并在其四面集成四個微通道，成功構建出雙通道四電極檢測系統，實現葡萄糖與二甲雙胍的同步監測。微針尖部直徑僅約14.2 μm，可輕松穿透皮膚達1.25 mm深度，具備良好的垂直強度和抗剪能力，運動中不易斷裂。傳感材料方面，采用分層包覆的納米酶固定策略，有效提升酶層穩定性與傳感性能。實驗證明，MCBM微針傳感器在植入后依舊保持高靈敏度和良好重復性，具備長期監測能力。同時，其生物相容性檢測結果表明，該系統對細胞生長無明顯抑制，植入皮膚后未見炎癥反應，顯示出良好的生物安全性，適合進行體內長期連續監測（圖2）。

圖2. 葡萄糖/二甲雙胍傳感器的組裝與性能表征。

為了驗證MCBM系統中微針雙傳感器的性能，研究團隊對葡萄糖和二甲雙胍傳感器分別進行了體外電化學評估。通過優化納米酶材料的濃度和比例，顯著提升了兩者的靈敏度和選擇性。葡萄糖傳感器基于Fe?O?/CuO復合材料，展現出0–28 mM的寬動態檢測范圍，覆蓋大部分糖尿病患者的血糖水平區間，同時對常見干擾物如維生素C、尿酸等具備良好的抗干擾能力。傳感器響應穩定，8小時內信號波動極小，重復性RSD僅為3.4%。二甲雙胍傳感器以Fe?O?為活性材料，檢測范圍達0–140 µM，在臨床濃度范圍內表現出良好線性（R2=0.996）。同樣具備優異的抗干擾性和信號穩定性，RSD為4.5%。此外，雙傳感器在同時檢測兩種分子的過程中無明顯信號串擾，可實現實時、準確的雙指標聯動分析。這一成果為后續體內連續藥效追蹤與個體化用藥調整奠定了堅實基礎（圖3）。

圖3. 雙傳感器對葡萄糖/二甲雙胍的體外電化學檢測性能。

進一步在糖尿病大鼠模型中開展體內實驗，MCBM系統成功實現了對葡萄糖與二甲雙胍的動態聯合監測，數據與標準血糖儀和ELISA試劑盒高度吻合。Clarke誤差網格分析顯示，93.3%的葡萄糖監測數據落于臨床可接受區間A，藥物濃度曲線趨勢亦與ELISA檢測一致，體現了系統在體內復雜環境下的準確性與穩定性。此外，系統還能清晰分辨個體間藥物吸收差異，助力構建個性化藥代模型。MCBM以其非侵入、實時、雙指標聯動監測的優勢，展示出向臨床智能化個體化用藥方向應用的巨大潛力（圖4）。

圖4. MCBM系統在體內葡萄糖/二甲雙胍監測中的性能表現。

在深入研究MCBM系統的個體化用藥指導潛力時，研究團隊進一步評估了大鼠體重與年齡對藥物代謝模型的影響（圖5）。系統每10分鐘監測一次葡萄糖和二甲雙胍的體內水平，繪制出個體化藥代動力學（PK）曲線。結果顯示，不同個體之間的藥物吸收量（Rmax）和暴露總量（AUCmet）差異顯著，體現了個體基礎生理條件對藥效的影響，強調了個性化調整藥物劑量的重要性。通過設置不同劑量梯度（10~50 mg/kg）進行重復實驗，MCBM系統精準捕捉到劑量變化對血糖控制效果及藥物毒性邊界的影響。高劑量雖降糖迅速，但易引發乳酸中毒等副作用；而低劑量雖安全，但療效有限。最終，研究通過多維并行坐標圖整合PK與PD數據，確定了位于“治療窗"內兼具安全性與療效的劑量方案。連續五次給藥測試驗證了該劑量具備良好的“葡萄糖-藥物"雙控制能力，充分展示出MCBM系統在個體化用藥指導中的應用潛力，為糖尿病精準治療提供了強有力的技術支撐。

圖5. MCBM系統在糖尿病大鼠體內的藥效驅動管理與個體化治療指導。

總結：MCBM系統作為一款集成化、可穿戴的雙重監測平臺，突破性實現了對糖尿病標志物（葡萄糖）與治療藥物（二甲雙胍）的同步、實時、微創檢測。系統不僅可動態追蹤體內代謝變化，還能構建個體化的藥代動力學模型，為患者提供科學的藥物劑量調整依據，大幅縮短傳統臨床藥效評估的時間周期。通過以皮下間質液中葡萄糖/藥物濃度為反饋信號，MCBM系統實現了真正意義上的“藥效驅動型治療"。其“藥物-指標"雙通道聯動分析方式，有效彌補了傳統微針系統僅能單一檢測的局限。未來，該系統有望廣泛應用于糖尿病乃至其他慢性病的居家管理與遠程精準醫療中，為個體化健康管理提供更靈活、更高效的解決方案，助力精準醫療從實驗室走向現實。